台灣綠蜂膠的新型化合物透過日光光動力作用誘導人類膠質母細胞瘤細胞凋亡
抽象的
背景
膠質母細胞瘤是一種侵襲性腦癌，治療選擇有限，預後不良。台灣綠蜂膠以其抑瘤特性而聞名，與標靶性低毒性療法光動力療法（PDT）聯合應用時展現出良好的療效。本研究旨在探討一種新型台灣綠蜂膠基化合物誘導膠質母細胞瘤細胞凋亡的能力及其與日光光動力療法的協同作用。
方法
將綠蜂膠、小麥草和桑葉的乙醇萃取物混合，並以高效能液相層析法（HPLC）進行分析。透過MTT法評估化合物單獨處理以及與570 nm日光光動力療法（PDT）聯合處理後，U87膠質母細胞瘤細胞的凋亡誘導情況。
結果
我們以高效液相層析法（HPLC）鑑定出Artepillin C是該化合物的主要活性成分，它能顯著誘導膠質母細胞瘤細胞凋亡。與日光光動力療法（PDT）合併使用時，此化合物的療效顯著增強，細胞存活率從0.25 µL時的95.2%降至8 µL時的11.3%。 EC50值降低，顯示其凋亡活性較單獨使用萃取物時更高。
結論
本研究首次提供了台灣綠色蜂膠化合物日光光動力療法 (GPDT) 的體外協同抗腫瘤作用證據，突顯了一種有前景的新治療方法，值得進一步進行臨床研究。
簡明語言摘要
膠質母細胞瘤是一種生長迅速且致命的腦癌。它難以治療，大多數患者的生存期都很短。在我們的研究中，我們測試了由台灣綠蜂膠、小麥草和桑葉製成的新型化合物。已知這些化合物有助於對抗癌症。我們還採用了一種稱為日光光動力療法（PDT）的方法，該方法利用光來安全地激活治療。
我們的研究結果表明，這些新型化合物能夠破壞癌細胞。與日光光動力療法（PDT）合併使用時，效果更佳。這是第一個證實綠色蜂膠基化合物與日光光動力療法（GDPT）能夠協同作用破壞癌細胞的研究。雖然研究結果尚屬新發現，但仍需進行更多研究以確保其安全性和有效性。
文章重點
●台灣綠蜂膠已展現出抑制腫瘤的特性，為新型癌症療法提供了可能。
●日光光動力療法 (PDT) 是一種低毒性的光療法，可增強其他療法的效果。
●將綠蜂膠、小麥草和桑葉的乙醇萃取物（GP-WM萃取物）結合起來，開發出一種新型化合物。
●採用高效液相層析法（HPLC）鑑定主要活性成分Artepillin C。
●將人類膠質母細胞瘤細胞 (U87) 單獨使用該化合物治療，並與 570 nm 日光光動力療法 (PDT) 聯合治療 24 小時。
●GP-WM萃取物與日光光動力療法合併使用時，觀察到細胞活力呈現顯著劑量依賴性降低。在0.25 µL劑量下，細胞活力從100%下降至95.2%。劑量進一步降低至4 µL時為16.9%，劑量降低至8 µL時為11.3%。
●與日光光動力療法結合使用時，該化合物表現出增強的腫瘤抑制活性，降低了 EC 50值。
●本研究首次提供了體外證據，證明台灣綠色蜂膠化合物 GPDT 與日光光動力療法 (PDT) 具有協同抗腫瘤作用。
1. 引言
癌症仍然是全球範圍內導致發病率和死亡率的主要原因之一，其中膠質母細胞瘤是最常見、最具侵襲性和最難治療的腦癌類型之一。儘管手術、化療和放療取得了進展，但膠質母細胞瘤的預後仍然很差，中位存活期不到12個月。引用1，引用2 ]，這凸顯了持續研究和創新以改善結果和開發更有效方法的必要性。
植物來源的天然產物長期以來因其在腫瘤治療方面的潛力而備受認可[引用3–5 ]，既可用作藥物，也可用作營養保健品以輔助癌症治療。其中，綠蜂膠——一種由蜜蜂產生的樹脂狀物質——具有多種生物活性，包括抗腫瘤特性[引用6，引用7 ]，抗氧化劑[引用8–10 ]，抗菌[引用11 ]，以及抗發炎[引用12 ] 功效。綠蜂膠中已鑑定出 300 多種化合物，如黃酮類化合物、脂肪酸、酚酯、醇類和生物鹼[引用9，引用13，引用14 ]。其中，黃酮類化合物在其藥理活性中扮演重要角色[引用15 ] 透過誘導多種癌細胞系凋亡，凸顯了它們在癌症治療中的潛力。同樣，小麥草（ Triticum aestivum）也顯示出抗腫瘤特性，能夠抑制多種癌症[引用16 ]，包括乳房[引用17 ]，口腔鱗狀細胞癌[引用18 ]，以及子宮頸癌[引用19 ]。小麥草的乙醇萃取物也能有效抑制小鼠的大腸癌[引用20 ]，這可能是由於β-谷甾醇抑制癌細胞增殖並誘導細胞凋亡所致[引用21，引用22 ]。此外，桑葉還能透過誘導肺癌細胞中的粒線體自噬來抑制癌症[引用23 ]。
作為這些自然療法的補充，光動力療法（PDT）已成為一種很有前景的抗癌治療方法。 PDT利用光敏劑和光吸收，透過光化學反應產生活性氧（ROS），進而誘導腫瘤細胞的氧化壓力和凋亡（圖 1）[引用24 ]。近年來，日光光動力療法等療法因其實用性和非侵入性而備受關注，利用自然光或人造光源來擴大臨床應用範圍，並減少對專用設備的依賴。
圖 1.光動力療法 (PDT) 的機制。
光敏劑（PS）在光照下被激活，激發至單線態，並發生系間竄越躍遷至激發三線態。三線態激發態的PS可發生兩種反應：I型反應，即透過電子轉移至分子氧生成超氧陰離子自由基（O₂ •⁻）、過氧化氫（H₂O₂ ）和羥基自由基（ OH •）；以及II型反應，即透過能量轉移生成單線態氧（¹O₂）。 PS：光敏劑；¹PS *：激發單線態；³PS *：激發三線態；ROS：活性氧。
如圖所示圖 1光動力療法 (PDT) 是將光敏劑定位在腫瘤組織內，利用特定波長的光激活光敏劑，產生細胞毒性單線態氧，從而誘導細胞凋亡。引用25–27 ]。光動力療法通常與藥物聯合使用以產生協同效應，從而減少所需的光敏劑劑量，最大限度地減少對正常細胞的毒性，並提高治療效果[引用28，引用29 ]。光敏劑在啟動這一系列反應中起著關鍵作用，天然葉綠素衍生物表現出有效的活性氧（ROS）產生能力[引用30，引用31 ] 並強調了它們作為高效光敏劑的潛力[引用32 ]。因此，日光光動力療法與天然產物的聯合應用因其在癌症治療中的潛力而引起了人們的興趣。
本研究旨在利用綠蜂膠和草本葉綠素衍生物的腫瘤抑制特性，探討一種新型綠蜂膠萃取物與日光光動力療法（PDT）聯合應用對膠質母細胞瘤細胞的協同作用。研究考察了一種新型草本組合物，該組合物由綠蜂膠乙醇萃取物中的葉綠素衍生物、小麥草和桑葉組成。本研究評估了此組合物誘導人類膠質母細胞瘤細胞凋亡的能力，以及其與日光PDT聯合應用時的增強療效。
2. 材料與方法
2.1. 化學品
綠色蜂膠取自台灣台中市霧峰區智誠養蜂場及台灣台中市外埔區明宇養蜂場的蜂箱。小麥草產自台灣南投縣銘建鄉方冠生物科技有限公司的溫室，桑葉則取自台灣苗栗縣石潭鄉全明生態教育蠶場。
2.2 細胞系和培養條件
人類膠質母細胞瘤細胞株U87（BCRC 60360）購自台灣新竹市食品工業發展研究所（FIRDI）生物資源保存與研究中心（BCRC）。 U87細胞培養於10 cm培養皿中，培養基為Dulbecco改良Eagle培養基（DMEM）（Gibco，貨號12100-038），並添加10%胎牛血清（FBS）和1%青黴素-鏈黴素。細胞在37℃、5% CO₂培養箱中培養，每2～3天更換一次培養基。當細胞匯合度達到80%～90%時進行傳代。
2.3. 萃取物的製備
該萃取物化合物是根據活性成分的重量比製備的，具體而言，是綠蜂膠、小麥草和桑葉的乙醇萃取物。為了確保透明度和可重複性，本研究詳細描述了萃取方法和製備過程。
2.3.1. 綠色蜂膠（GP）提取
將綠蜂膠與95%乙醇以1:3的質量比混合，並在30℃至50℃下超音波處理1小時，然後過濾。重複上述乙醇混合-超音波處理-過濾步驟三次，並將所有濾液真空濃縮，得到綠蜂膠的乙醇萃取物。將所得萃取物與丙二醇以1:1的質量比混合，以超音波處理10分鐘，並在55℃至65℃下真空濃縮，得到綠蜂膠萃取物的丙二醇溶液。然後將此溶液與三酸甘油酯以2:1的質量比混合，以超音波處理10分鐘，並使用漏斗進行分離。收集下層液體，得到脫蠟的含綠蜂膠萃取物的丙二醇溶液（GP萃取物）。
2.3.2. 小麥草和桑葉萃取物
將100 g乾小麥草和100 g乾桑葉分別與200 mL 95%乙醇混合，在30 °C至50 °C下超音波處理30分鐘，過濾收集各自的乙醇萃取物。將兩種萃取物以1:1的比例混合，並在25 °C下靜置36小時。過濾混合物，並將所得濾液與丙二醇以1:1的比例混合。透過真空濃縮除去乙醇，得到含有小麥草萃取物和桑葉萃取物的丙二醇溶液（WM萃取物）。
2.3.3. GP-WM萃取物
將GP萃取物和WM萃取物以1:1的比例混合，得到複合萃取物，稱為GP-WM萃取物。在本研究中，濃度以重量/重量比表示，並在不同的體積（0.25、0.5、1、2、4和8 µL）下進行測試。
2.4 高效液相層析（HPLC）分析
本研究製備的GP-WM萃取物在台灣食品工業發展研究所（FIRDI）採用高效液相層析法（HPLC）進行分析。 HPLC的操作參數與條件詳見參考文獻。表1。
表 1.高效液相層析的操作參數與條件。
| 項目 | 內容 |
|---|---|
| 高效液相層析儀 | Chromaster 高效液相層析系統（日立），配備紫外偵測器（日立，CM 5110）與二極體陣列偵測器（日立，CM 5430） |
| 色譜管型 | C18 色譜管柱（Cosmosil® 5C18-MS-II） |
| 色譜管尺寸 | 長度：250 mm；內徑：4.6 mm |
| 檢測波長 | 320 nm |
| 移動相 | 甲醇（A）/ 0.4% 磷酸（B，溶於甲醇）（80:20，v/v） |
| 梯度洗脫 |
流動相進行 25 分鐘，條件如下： 0–1.9 分鐘：A:B = 80:20 (v/v) ；9.1–12 分鐘：A:B = 70:30 (v/v) ；12.1–15 分鐘：A:B = 95:5 (v/v) ；15.1–25 分鐘：A:B = 95:5 (v/v) |
| 流速 | 0.3 mL/min |
2.5 細胞活力檢測
採用 MTT 法評估細胞活力。將 U87 細胞以 1 × 10⁴ 個細胞/孔的密度接種於 96 孔培養板中，並加入 100 μL DMEM 培養基，在 37 °C、5% CO₂ 條件下培養24小時。隨後，分別以不同濃度（0.25、0.5、1、2、4 和 8 μL）的 GP 萃取物、WM 萃取物或 GP-WM 聯合萃取物處理細胞 24 小時。未處理的細胞培養物作為對照組。處理結束後，所有細胞培養物均使用波長 570 nm 的螢光雷射發光二極體 (LED) 燈進行日光光動力療法 (PDT) 照射 24 小時。
光動力療法（PDT）處理後，移除各孔中的培養基，並加入5 mg/mL的MTT溶液。然後將細胞在37 °C、5% CO₂條件下繼續培養24小時。之後移除MTT溶液，並以PBS緩衝液（pH 7.4）洗滌兩次。最後，在各孔中加入50 µL DMSO，並使用酶標儀（BioTek，貨號Synergy HTX）在570 nm波長處測定反應混合物的吸光度（OD₅₇₀ ）。根據繪製的劑量反應曲線的線性部分確定半數有效劑量（EC₅₀）。
2.6 統計分析
使用 GraphPad Prism 9 軟體進行統計分析。數據以平均值 ± 標準誤 (SE) 表示，包括比例存活率 (%) 和 EC50值。 p 值採用單因子變異數分析 (ANOVA) 計算，並進行事後檢定。事後檢定僅在 F 統計量顯示 P < 0.05 且未偵測到顯著的變異數不齊性時進行。此外，還使用ANOVA 對濃度為 8 μL 的相同萃取物的劑量反應比例存活率進行組間比較（有或無光動力療法 (PDT) 處理）。顯著性閾值設定為 P < 0.05，以評估結果的統計意義。
3. 結果
3.1. 採用高效液相層析法對萃取物化合物進行植物化學分析
為了鑑定萃取物中的成分，進行了高效液相層析分析。 GP-WM萃取物的高效液相層析圖如下所示。圖 2在 20 分鐘的保留時間內觀察到兩個明顯的峰值（峰 a1 和 a2）。透過與標準參考物的比較，將峰 a1 和 a2 鑑定為 Artepillin C，表明該化合物是 GP-WM 萃取物的主要成分。 Artepillin C 是台灣綠蜂膠中發現的一種獨特的活性物質。引用33 ]已被證明能抑制腫瘤細胞增生和轉移[引用34 ]。本研究重點調查了GP-WM萃取物的誘導細胞凋亡作用。
圖 2. GP-WM 萃取物的 HPLC 光譜。
採用高效液相層析法（HPLC）分離GP-WM萃取物中的標準化合物。峰a1和a2被鑑定為與阿替匹林C相關的化合物。分離條件列於表中。
表 1.高效液相層析的操作參數與條件。
| 高效液相層析儀 | Chromaster 高效液相層析系統（日立），配備輸液（日立，CM 5110）和二極體陣列偵測器（日立，CM 5430） |
| 色譜管類型 | C18 色譜管柱（Cosmosil® SC18-MS-II） |
| 色譜管尺寸 | 長度：250 毫米；內徑：4.6 毫米 |
| 檢測波長 | 320 奈米 |
| 移動相 | 甲醇（A）/ 0.4% 磷酸（B）（溶於甲醇）（80:20，體積比） |
| 梯度洗脫 |
流動相進行 25 分鐘，具體如下： 0.1–9 分鐘內 A:B 為 80:20 (v/v)，9.1–12 分鐘內 A:B 為 70:30 (v/v)， 12.1–15 分鐘內 A:B 為 95:5 (v/v)，15.1–15 分鐘內 A:B 為 95:5 (v/v)，15.–25 分鐘 (Bv-25) |
| 測試樣品的流速 | 0.3 毫升/分鐘 |
3.2. 評估萃取物對U87細胞凋亡誘導的影響
我們評估了在無日光光動力療法（PDT）條件下，GP萃取物、WM萃取物和GP-WM萃取物對U87細胞凋亡的抑製作用。結果表明，與其他兩種萃取物相比，GP-WM萃取物處理的活細胞百分比較低，並且顯著低於不同濃度（0.25、0.5、1、2、4和8 µL）的WM萃取物處理的活細胞百分比。圖 3此外，也觀察到GP-WM萃取物對活細胞百分比具有劑量依賴性效應。
圖 3. GP、WM 和 GP-WM 萃取物對人類膠質母細胞瘤 U87 細胞活力的影響。
將細胞分別以不同濃度（0.25、0.5、1、2、4 和 8 µL）的 GP、WM 和 GP-WM 萃取物處理 24 小時，隨後以 MTT 法檢測細胞活力。數據以細胞活力百分比（%）表示。結果代表三次獨立實驗的平均值 ± 標準誤。以單因子變異數分析（ANOVA）和事後檢定進行統計分析，顯著性門檻設定為 P < 0.05。
為了進一步探究抑製作用與細胞增殖和活力之間的關係，我們透過對計算得到的生長速率進行S形曲線擬合，確定了EC50值。在所有測試的萃取物中，GP-WM萃取物在U87細胞中表現出最低的EC50值，為6.581 µL。
觀察到GP-WM萃取物對U87細胞活力的劑量依賴性影響：0.25 µL的GP-WM萃取物使細胞活力從100%降至94.8%；0.5 µL使細胞活力降至68.7%；1 µL使細胞活力降至54.8%；2 µL使細胞活力降至42.8%；1 µL使細胞活力降至54.8%；2 µL使細胞活力降至42.8%；4 µL使細胞活力降至27.8%；2 µL使細胞活力降至42.8%；4 µL使細胞活力降至27.8%；2 µL使細胞活力降至42.8%；4 µL使細胞活力降至27.8%；2 µL使細胞活力降至42.8%；4 µL使細胞活力降至27.8%；2 µL使細胞活力降至42.8%；4 µL使細胞活力降至27.8%；2 µL使細胞活力降至42.8％這些結果表明，GP-WM萃取物能夠以劑量依賴的方式有效抑制人類膠質母細胞瘤細胞的生長。
33.3. 評估萃取物合併日光光動力療法對U87細胞凋亡誘導的影響
採用 MTT 法在 U87 細胞中分析了萃取物與光動力療法 (PDT) 聯合應用的效果。結果表明，GP 萃取物、WM 萃取物和 GP-WM 萃取物在聯合光動力療法治療後療效均有所提高（圖 4A值得注意的是，在相同濃度下，GP-WM萃取物對U87細胞生長的抑製作用顯著優於GP萃取物和WM萃取物。 GP-WM萃取物的EC50值從單獨使用時的6.581 µL降至與PDT合併使用時的3.5 µL，顯示其療效增強。
圖 4. GP、WM 和 GP-WM 萃取物合併日光光動力療法對人類膠質母細胞瘤 U87 細胞活力的影響。
(A) 將細胞分別以不同濃度（0.25、0.5、1、2、4 和 8 µL）的 GP、WM 和 GP-WM 萃取物處理 24 小時，並合併日光光動力療法 (PDT，波長 570 nm) 進行治療。隨後，以 MTT 法檢測細胞活力。數據以細胞活力百分比 (%) 表示。結果代表三個獨立實驗的平均值 ± 標準誤 (SE)。 (B) 比較了相同濃度 (8 μL) 的 GP 萃取物、WM 萃取物或 GP-WM 萃取物在有或無日光光動力療法 (PDT) 條件下處理的活細胞百分比。採用單因子變異數分析 (ANOVA) 和事後檢定進行統計分析，顯著性門檻設定為 P < 0.05，以確定結果的統計意義。
GP-WM萃取物與日光光動力療法合併使用時，觀察到細胞活力呈現顯著劑量依賴性降低。在0.25 µL劑量下，細胞活力從100%下降至95.2%。劑量進一步降低至4 µL時為16.9%，劑量降低至8 µL時為11.3%。
此外，我們也比較了相同濃度（8 μl）的 GP-WM 萃取物在有或沒有日光光動力療法 (PDT) 的情況下誘導細胞凋亡的能力。結果如圖所示：圖 4B結果表明，GP-WM萃取物與日光光動力療法（PDT）聯合使用比單獨使用萃取物更能有效地誘導細胞凋亡。這些發現表明，GP-WM萃取物在誘導U87細胞凋亡方面具有顯著療效，尤其是與日光PDT聯合使用時。
4. 討論
到2030年，全球癌症發生率預計將達到每年2,600萬例。引用35 ]。儘管治療方法取得了進步，但傳統治療方法常常面臨嚴重的副作用、抗藥性和高昂的費用等限制[引用36 ]。因此，新型和替代療法，特別是源自天然產物的療法，為癌症治療帶來了希望[引用37，引用38 ]。
本研究合成並評估了一種新型GP-WM萃取物化合物的凋亡效應，該化合物由綠蜂膠、小麥草和桑葉的乙醇萃取物組成，能有效抑制人類膠質母細胞瘤細胞的生長並誘導其凋亡。我們的結果表明，綠蜂膠中的黃酮類化合物，特別是阿替匹林C，可能是綠蜂膠抗腫瘤作用的貢獻者。引用39 ]，而葉綠素衍生物可能增強光動力療法的效果[引用40，引用41 ]，我們認為小麥草中的活性化合物如β-谷甾醇[引用21，引用22 ]，以及黃酮類化合物和生物鹼[引用23 ] 桑葉進一步增強了這種效果。
此外，這些萃取物中的葉綠素衍生物可增強光動力療法（PDT）的療效[引用40，引用41 ] 日光光動力療法（PDT）利用光敏劑選擇性地標靶惡性細胞，與含葉綠素的化合物具有協同作用。研究表明，將日光PDT與綠蜂膠聯合使用可增強子宮頸癌細胞的細胞毒性並誘導其凋亡[引用42，引用43 ]，並增強免疫反應[引用44 ]。然而，還需要進一步的研究來確定導致這些效應的特定生物活性化合物。
我們的研究結果表明，日光光動力療法（PDT）與GP-WM萃取物聯合應用可顯著增強體外對人類膠質母細胞瘤細胞的抑製作用。然而，體內驗證對於確定其作為新型癌症療法的臨床應用潛力至關重要。我們利用U87細胞，證實了該化合物單獨使用以及與日光PDT聯合使用均有效。儘管這些發現令人鼓舞，但仍需進行更多涉及其他細胞系和模型的研究，以驗證其更廣泛的適用性。未來的研究將著重於萃取物製備的標準化、臨床前和臨床安全性評估，以及將該化合物的療效與標準膠質母細胞瘤療法（如化療和放療）進行比較，以評估其治療潛力。
這是第一個證實台灣綠蜂膠這種新型化合物與光動力療法合併使用可產生細胞凋亡效應的研究。圖 5本文概述了GP-WM透過日光光動力療法（PDT）產生活性氧（ROS）並誘導U87細胞凋亡的概念機制。圖示突顯了可能涉及的通路，為未來驗證這些機制的實驗研究奠定了基礎。
圖 5. GP-WM 透過日光 PDT 誘導細胞凋亡的概念機制。
GP-WM在可見光譜（400–700 nm）內特定波長（570 nm）的光照射下被激活，作為光敏劑，透過日光光動力療法（PDT）產生活性氧（ROS）或自由基。這些ROS誘導U87細胞凋亡，最終導致細胞死亡。圖示展示了該機制的關鍵步驟，強調了光激活和氧化壓力在實現療效中的關鍵作用。
總之，我們的研究表明，源自綠蜂膠、小麥草和桑葉的乙醇萃取物在體外對人類膠質母細胞瘤細胞具有抑製作用。與日光光動力療法（PDT）聯合使用可顯著增強這些抑製作用，揭示了一種新的協同作用。雖然本研究首次提供了體外療效的證據，但它為未來的研究奠定了基礎，並有望為腫瘤治療領域的新型療法做出貢獻。
作者貢獻
概念構思：YKC 和 D TH C；方法：YKC 和 D TH C；軟體和正式分析：D TH C；初稿撰寫：D TH C；審查和編輯：D TH C、SYH、TCL 和 YKC。 YKC 和 D TH C 是本研究衍生發明的專利持有人，該發明已在台灣（專利號：I806696）和英國（GB2305047.9）獲得授權。 SYH 和 TCL 僅負責撰寫和修改稿件，並未參與發明的開發或智慧財產權方面的工作。所有作者均已閱讀並同意發表稿件的最終版本。
資訊揭露聲明
除已揭露的資訊外，作者與任何對本文討論的主題或資料具有經濟利益或經濟衝突的組織或實體均無其他相關隸屬關係或經濟往來。 YKC 和 D TH C 聲明，他們是基於本研究的發明擁有專利權，專利分別在台灣（專利號：I806696）和英國（專利號：GB2305047.9）獲得授權。 SYH 和 TCL 僅參與了本文的撰寫，不主張與該專利相關的任何所有權、經濟利益或智慧財產權。
附加資訊
資金
本研究由台灣台中市牛津生物科技股份有限公司資助。基於本研究的發明已在台灣（專利號：I806696）和英國（專利號：GB2305047.9）獲得專利授權。
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資料來源】
Taylor & Francis
https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/20565623.2025.2464491
